Ashitaka, per salvare il suo villaggio dal dio-cinghiale trasformatosi in demone, lo uccide così infliggendosi una maledizione, poiché la maledizione si espande sempre di più, minacciando la sua stessa vita.
Ashitaka su consiglio del capo villaggio si mette in viaggio, in compagnia del suo fedele stambecco Yakul, per trovare un rimedio.
Durante il suo viaggio scopre che la pazzia che aveva afflitto il dio-cinghiale, aveva avuto origine dal suo odio verso gli umani scaturito dal dolore causatogli dal proiettile di ferro che gli era stato sparato con un cannone artigianale prodotto nella Città del Ferro- in guerra contro gli spiriti della foresta per riuscirsi a procurare le risorse necessarie.
Le tribù dei cinghiali, delle scimmie e dei lupi, insieme a San (la Principessa Mononoke ), una ragazza cresciuta da questi ultimi, difendono la foresta. Ashitaka, durante il processo di mediazione, si innamora di San.